科学家们正在利用尖端的类器官技术来发现帕金森氏症的病因，并加速开发新的治疗方法。

在最近发表在《npj帕金森病》杂志上的一篇综述中，一组作者探索了人类中脑类器官（迷你3D器官模型）在帕金森病（PD）（运动障碍）研究、药物筛选和治疗中的应用，强调了挑战和优化策略。

背景

PD是一种常见的神经退行性疾病，影响全球超过610万人，其特征是震颤、运动迟缓（运动缓慢）和僵硬等运动症状，以及抑郁和认知能力下降等非运动问题。

中脑多巴胺能神经元的缺失和由异常α-突触核蛋白组成的路易体的存在是帕金森病的标志。目前的研究工具，包括死后脑组织、动物模型和细胞培养，都有局限性。

需要进一步的研究来开发更好的与人类相关的模型，以了解PD的机制并改进治疗方案。

中脑类器官和PD

在过去的十年中，三维（3D）类器官技术的兴起使干细胞研究发生了革命性的变化。

类器官是来源于诱导多能干细胞（iPSCs）或分离祖细胞的微型体外三维细胞结构，模仿人体器官的许多方面。

这项技术在模拟大脑的各个部分，包括前脑、中脑和海马体方面特别有用。脑类器官已成为研究神经发育和概括人类疾病（如帕金森病）的工具。

人类中脑类器官（hMLOs）的发展

hMLOs代表了疾病建模的重大进步，特别是对于帕金森病。虽然在一般脑类器官中发现了中脑多巴胺能（mDA）神经元的标记物，但它们的比例往往很小且不一致。

为了解决这个问题，科学家们已经开发出更有针对性的方案来在hMLOs中产生mDA神经元。该过程包括两个阶段：底板诱导和类器官发育，在此过程中，iPSCs分化成具有中脑特异性标记的3D结构。

开发了第一个成功的生成hMLOs的方案之一，并将2D分化方法应用于3D悬浮方法。结果表明，mDA祖细胞和成熟多巴胺能神经元的生成效率高。

在接下来的几年里，进一步的进展导致了允许这些类器官长期维持和成熟的协议。

因此，这些hmlo类似于中脑的关键特征，包括含有逐渐成熟的神经元和神经黑色素颗粒的层，这在人类黑质中很常见。

PD研究中的应用

PD模型构建

类器官已被广泛用于神经退行性疾病的建模，包括阿尔茨海默病、亨廷顿病和帕金森病。传统的PD模型，如动物模型和二维细胞培养，有局限性。虽然PD患者的死后脑组织提供了有价值的见解，但它们很难获得，而且可能并不总是代表生活条件。

动物模型也面临与疾病机制的物种特异性差异有关的问题。

hmlo的出现解决了其中的一些挑战。hlos可以从患者衍生的iPSCs或通过基因编辑技术产生，使研究人员能够研究与PD相关的基因突变。

这些类器官复制PD的关键特征，如α-突触核蛋白聚集、多巴胺能神经元变性和其他病理改变。

预测PD毒性

以毒素为基础的PD模型已经利用hMLOs来研究环境毒素对疾病的影响。两个突出的例子是神经毒素1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氢吡啶（MPTP）和6-羟多巴胺（6-OHDA）的使用。

MPTP是一种可靠的多巴胺能神经毒素，已在动物模型中用于诱导pd样症状。通过MPTP治疗hMLOs，研究人员观察到mDA神经元的选择性变性，为pd相关神经毒性的体外研究提供了有价值的模型。

同样，6-OHDA处理导致类器官中多巴胺能神经元数量减少和神经突碎片化，为PD建模提供了另一种工具。

此外，氧化应激在PD的进展中起着重要作用，hMLOs已被用于评估各种氧化应激诱导化合物对多巴胺能神经元的影响。这些模型已被证明在模拟与PD相关的神经退行性过程方面是有效的，从而允许探索潜在的治疗干预措施。

开发PD治疗方法

hMLOs的治疗潜力是巨大的。一个有前景的应用涉及从中脑类器官中生成神经干细胞（NSCs）。这些NSCs可以分化为mDA神经元，这对PD治疗至关重要。

当移植到PD动物模型中时，这些细胞显示出融入神经回路，恢复运动功能，甚至避免肿瘤形成的能力。

除了基于细胞的治疗，hmlo也在药物筛选中发挥了重要作用。传统的二维细胞培养通常无法预测药物在人体中的表现，但具有复杂3D结构的hMLOs为测试药物功效提供了更可靠的平台。

例如，研究表明，某些化合物可以减少具有富亮氨酸重复激酶2 （LRRK2）突变的hMLOs中α-突触核蛋白的积累，这突出了它们在PD药物发现方面的潜力。

结论

总之，PD是一种具有进行性和不可逆性的神经退行性疾病。早期诊断仍然很困难，没有可靠的标志物，脑部活检的益处有限。

此外，目前还没有能够预防或逆转这种疾病的药物，部分原因是潜在的机制尚不清楚。已建立的动物模型在高通量药物测试中面临可扩展性和伦理限制。

iPSCs改善了疾病建模，但类器官的出现为研究PD提供了更先进的平台，为模拟疾病进展、药物筛选和治疗干预提供了新的机会。