前所未有的基因组分析将大脑结构变异与帕金森病和多动症的遗传风险联系起来，为治疗提供了新的可能性。

在最近发表在《自然遗传学》上的一项研究中，一组研究人员发现了与颅内体积（ICV）（颅骨内包含大脑、脑脊液和血液的总空间）和皮质下脑体积相关的基因位点。

它探索了它们在祖先中的预测价值，以及它们与神经发育和神经精神疾病的联系。

背景

大脑皮层下结构在精神、神经和发育障碍中起着至关重要的作用，影响着学习、记忆和运动控制等关键功能。ICV还与神经精神特征有关。

全基因组关联研究（GWAS）揭示了大脑结构和行为特征之间共有的遗传联系。然而，需要进一步的研究来确定更多的遗传变异，并阐明它们在不同人群的大脑结构和疾病中的作用。

一个关于这项研究

目前的研究是基于对先前发表的数据的荟萃分析，所有这些数据都得到了当地机构审查委员会的批准。采用各种统计方法，包括线性回归、混合效应模型和GWAS，分析皮质下脑容量和ICV。

使用的数据来自通过荟萃分析增强神经成像遗传学（ENIGMA）、基因组流行病学心脏和衰老研究队列（CHARGE）、英国生物银行（UK Biobank）和青少年大脑认知发展（ABCD）研究，所有这些研究都提供了高质量的遗传和神经成像数据。

总的来说，研究人员分析了来自74,898名欧洲血统参与者的GWAS数据，以研究9个皮层下大脑结构的遗传结构，包括伏隔核、脑干、杏仁核等。

采用质量控制程序来确保数据的准确性，并对性别、年龄和脑容量等变量进行了调整，以解释队列之间的差异。

从UK Biobank队列中创建了子样本，用于进一步的GWAS分析，以增强复制和验证发现。此外，还进行了敏感性分析，以比较有无校正ICV的结果。

使用多标记基因组注释分析（MAGMA）和转录组全关联研究（TWAS）进行功能注释和基因优先级分析，以确定与脑容量相关的遗传变异。

研究结果

GWAS鉴定出529个与ICV或皮质下脑体积相关的显著位点（P < 5 × 10−8），其中254个位点是独立且独特的，跨越大脑结构。脑干显示出最多的遗传关联，而杏仁核则最少。

基于单核苷酸多态性（SNP）的遗传力估计显示，常见的遗传变异解释了这些脑容量中相当大一部分的表型变异，从杏仁核的17%到脑干的35%不等。

连锁不平衡得分回归截距接近1表明，多基因性，而不是人口分层，是造成分位数图中lambdas升高和膨胀的原因。

英国生物银行的一项敏感性分析在未调整ICV的情况下检查了皮质下脑容量。SNP效应大小的方向和幅度在两项研究中保持一致，Pearson相关性在0.81到0.92之间。

此外，来自UK Biobank的子样本在颅内和皮质下脑体积的GWAS结果中显示出可复制性，两个子样本的效应大小之间的相关性在0.67到0.84之间。

使用MAGMA进行功能注释和基因优先级排序，包括叉头盒O3 （FOXO3）和双胞线圈结构域（GMNC）在内的几个基因与多个脑容量相关。同源盒（HOX）、配对盒（PAX）和无翼/综合信号通路（WNT）基因家族的基因与腹侧间脑、脑干和icv特别相关。

此外，参与细胞内信号传导和脑老化过程的基因，如氧化抵抗、自噬和凋亡，与多个皮质下脑容量有关。

来自基因型-组织表达（GTEx）项目的表达数量性状位点（eQTL）数据的整合支持了这些发现，确定了促肾上腺皮质激素释放激素受体1 （CRHR1）、微管相关蛋白Tau （MAPT）和核孔蛋白43 （NUP43）等基因是脑容量变化的关键调节因子。

脑容量的多基因得分可以预测不同的祖先，包括欧洲人和非欧洲人。尽管多基因预测对欧洲血统的参与者最为准确，但在非欧洲人群中也可以解释显著的差异。

确定了脑容量与复杂的人类表型（如帕金森病和注意力缺陷/多动障碍（ADHD））之间的遗传相关性。壳核体积越大，患帕金森氏症的风险就越大，而颅内体积越大，患多动症和失眠的可能性就越低。

结论

总而言之，使用来自19个国家的国际数据集对颅内和皮质下脑容量进行了最大的GWAS荟萃分析。超过254个独立的基因变异被确定与这些脑容量有关，其中包括161个新发现。

这些变异会影响脑干、海马体和杏仁核等结构。该研究重复了先前报道的39%的基因座，并提供了对特定影响个体脑容量的基因的见解。功能注释和基因优先排序，包括TWAS和单细胞核糖核酸(RNA)-seq整合，揭示了参与大脑发育的重要途径。

多基因评分预测了不同祖先的脑容量变异性，促进了对脑结构遗传学的理解。