NNC2215是一种新开发的葡萄糖敏感胰岛素，可自动调节其活性在血糖水平，提供改善血糖控制控制和降低糖尿病患者低血糖的风险。

在最近发表在《自然》杂志上的一项研究中，研究人员报告了NNC2215的设计和实验效果，NNC2215是一种新型胰岛素缀合物，由合成添加的葡萄糖结合大环和糖苷组成。与传统胰岛素干预不同，NNC2215被设计成具有葡萄糖浓度依赖性的可逆反应性生物活性。它能够防止胰岛素过量（和由此产生的低血糖），但在低血糖浓度下会降低活性，在高葡萄糖浓度下会增加活性，最高可达3.2。

该研究验证了新型胰岛素干预在体外和体内系统中的安全性和有效性。动物模型系统显示，NNC2215的葡萄糖敏感生物活性与传统胰岛素疗法相当，没有低血糖的风险。

这些发现可能会引领糖尿病治疗的新时代，而不需要持续的血糖监测，胰岛素剂量是目前治疗的最大缺点。

背景

糖尿病是一种常见的慢性疾病，其特征是身体无法通过内在胰岛素的产生或调节来维持葡萄糖稳态。传统的糖尿病治疗方法包括使用外用胰岛素来补偿生理上的不足。

不幸的是，过量的胰岛素消耗会导致低血糖（血糖浓度< 3.9 mM），这是一种不舒服且通常在医学上很严重的疾病。

常规糖尿病治疗需要持续监测血糖水平，随后根据患者的需要调整胰岛素剂量。考虑到低血糖的危险，糖尿病患者经常使用保守的胰岛素剂量（特别是在夜间，低血糖的风险加剧），导致血糖控制不佳。

自我调节合成胰岛素，能够在动态变化的葡萄糖浓度中改变其生物活性，已被提出作为传统糖尿病干预措施的一种更安全的替代方法。不幸的是，临床验证的例子仍然难以捉摸。

一个关于这项研究

这项研究通过开发一种名为“NNC2215”的新型胰岛素缀合物，改进了以前治疗糖尿病的胰岛素治疗方法。在实验室和动物模型（包括小鼠和猪）中使用人类细胞系测试了NNC2215的安全性和有效性。

NNC2215是通过修饰人胰岛素的特定区域产生的：B29区域（大环）和B1区域（糖苷）。用量热法测定了大环的葡萄糖结合能力，并用质谱法测定了整个缀合物对葡萄糖的亲和力。在合成之前，利用计算机建模对NNC2215的三维结构进行了预测。

通过各种实验室测试（测量葡萄糖亲和力、磷酸化和脂肪产生）和动物研究（大鼠和猪的葡萄糖调节，以及药代动力学/药效学测试）来评估NNC2215的性能。在实验室里，实验是用转基因仓鼠肾细胞进行的，而动物实验是在雄性Sprague-Dawley大鼠和雌性猪身上进行的。

研究结果

对NNC2215葡萄糖结合能力的质谱测试表明，其最强的结合发生在葡萄糖浓度低于4 mM时。它在0到20 mM之间表现出结合亲和力，这与糖尿病患者典型的葡萄糖水平（3.9 mM到30 mM）一致。这突出了NNC2215的最佳灵敏度范围，并表明它优于以前的“葡萄糖敏感开关”。

在动物模型中，NNC2215根据大鼠血液中的葡萄糖水平动态调节胰岛素释放。在猪模型中，它也显示出对低血糖的保护作用。

此外，当使用较低剂量的NNC2215时，NNC2215可以补偿高达30%的额外人胰岛素，确保可靠和有效的血糖控制。这可以实现更小、更频繁的胰岛素剂量，在不引发低血糖风险的情况下改善糖尿病管理。

值得注意的是，在糖尿病样猪模型中，与胰岛素degludec相比，NNC2215的葡萄糖敏感胰岛素反应导致的血糖下降程度较轻。停止葡萄糖输注后，NNC2215的平均血糖水平维持在4.5 mM左右，而degludec胰岛素的血糖水平降至3 mM以下。

这些发现表明，NNC2215可能会导致新一代的“智能”胰岛素疗法，改善糖尿病的预后，同时最大限度地降低低血糖和其他副作用的风险。

结论

本研究描述了NNC2215的合成和临床评价，NNC2215是一种新型抗糖尿病胰岛素缀合物，旨在根据环境血糖浓度自我调节其葡萄糖结合亲和力。

NNC2215和未来类似的胰岛素偶联物可以动态改变其葡萄糖稳态特性，在高血糖浓度时增加生物活性，在血糖浓度低时降低生物活性。

值得注意的是，NNC2215被观察到优于传统的治疗糖尿病的胰岛素注射，而没有最令人担忧的副作用——低血糖的风险。