在试图了解基因是如何影响青少年行为的时候，圣路易斯华盛顿大学的研究人员采用了“大拖网”的方法，把所有可测量的特征、行为和环境都拉进来，这些特征、行为和环境构成了我们是谁，并研究了与构成心理健康问题风险的基因组成部分的关系。

这种前沿的方法对精神病理遗传风险相关因素（如压力生活事件和屏幕时间）提供了有价值的新见解。尽管发表在《自然心理健康》杂志上的研究结果无法说明两者之间的因果关系，但这些发现为理解青春期出现的精神疾病的本质提供了有希望的线索。

“我们在这里捕获了所有的小鱼，”华盛顿大学医学院精神病学助理教授妮可·卡彻（Nicole Karcher）说，她把他们的基因筛查工具比作海洋拖网捕鱼。

“但现在我们要仔细研究我们捕获的鱼，未来的步骤包括了解这些鱼在降低心理健康问题风险方面的意义程度。”

一种“捕捉”风险因素的创新方法

我们对基因组和行为之间联系的了解大部分来自全基因组关联研究（GWAS），该研究确定了基因组中特定遗传变异与感兴趣的特征（也称为表型）之间的联系。表型可以从身体特征到精神障碍（例如，抑郁，焦虑）。

许多行为障碍在遗传水平上是相关的。因此，GWAS扫描与抑郁症的遗传联系的结果也可能反映出与焦虑等经常同时发生的疾病的遗传联系。

这样做不仅可以确定遗传风险和精神症状之间的预期关联，还可以确定潜在的新关联，从而提高对精神疾病风险如何展开的认识。

因此，资深作者Karcher和第一作者Sarah Paul（艺术与科学学院Ryan Bogdan的行为研究和成像神经遗传学实验室的研究生）进行了一项所谓的全现象关联研究（PheWAS），该研究逆转了GWAS。

他们的PheWAS不是从精神状况开始寻找相关的遗传变异，而是从已知与精神健康障碍有关的遗传变异开始，并检查它们与反映行为、症状、环境、健康问题和其他表型的数百个测量变量的关系。他们包括了来自青少年大脑认知发展（ABCD）研究的大约1300到1700种表型。

“我们采取了相当广泛的方法，”保罗说，他将不同的表现型描述为“从冲动控制问题、问题行为或类似精神病的经历，到屏幕时间，再到他们摄入了多少咖啡因。”

把它想象成用大网捕鱼。

“这意味着他们想要确定遗传易感性和潜在可改变的风险因素之间的联系，这些因素可以在精神病理学发作之前得到潜在的解决，”Bogdan说，他是艺术与科学心理学和脑科学的院长杰出教授。

他们捕获了什么

PheWAS的结果显示了一些惊喜，并证实了一些他们已经知道的与青少年精神健康障碍相关的遗传风险和行为。

华盛顿大学的研究人员采用了11个GWAS，并创建了四种广泛的遗传风险因素，或多基因评分：神经发育、内化（如抑郁、焦虑）、强迫和精神病。以下是他们在这些类别中发现的一些关联：

*神经发育性精神病理学（主要是多动症和自闭症谱系障碍，以及重度抑郁症和问题性酒精使用）的遗传风险与大约190种表型有关，包括注意力不集中和冲动问题，以及总屏幕时间、睡眠问题和类似精神病的经历。即使是邻里犯罪率和较低的父母监控等环境条件也与神经发育遗传风险有关。

*内化行为的遗传风险（重度抑郁症、广泛性焦虑症、创伤后应激障碍以及问题性酒精使用）与大约120种表型广泛相关，如抑郁症、压力生活事件、精神病样经历和屏幕时间。

*精神病风险（主要是精神分裂症和双相情感障碍）除了较低的学校参与度和更多的能量饮料消费外，几乎没有表现型关联。

Karcher说，心理健康问题的“遗传责任”可能通过儿童和青少年早期潜在的可改变的行为表现出来，这有点令人惊讶。

她补充说，这项研究对数百个可能与遗传风险相关的变量进行了分类，结果突出了几个关联，包括神经发育遗传风险与屏幕时间之间的关联。

她说：“PheWAS能够指出这些可能不会被发现的联系。”

其中之一就是精神疾病遗传风险与能量饮料消费之间的关联。这些研究关注的是相关性，而不是因果关系，因此他们不能得出能量饮料会导致精神障碍的结论。可能是遗传因素使这些人更容易患精神疾病，而这些基因因素也可能使这些人更容易喝含咖啡因的饮料。

一个类似的现象可能是屏幕时间和神经发育风险之间的强烈联系。

Karcher说，PheWAS的目的不是对因果关系的细节进行分类，而是通过“两万英尺的视角”来指出正确的方向。

随着ABCD儿童年龄的增长和基因组数据库的多样化，时间会证明一切。

保罗说：“跟踪这些年轻人到成年早期，将有助于更好地了解遗传风险与屏幕时间、精神病理、症状和青春期到成年早期的睡眠等因素之间的关系。”“这将有助于更清晰地描绘出你的整体遗传风险与你的行为和特征之间的联系是如何随着时间的推移而改变或不改变的。”

总的来说，目前的工作说明了PheWAS技术如何用于确定未来预防和早期干预策略的潜在目标，这项研究确定了几个潜在的可修改目标，如屏幕时间和含咖啡因饮料的摄入量，这可能代表早期“捕获”降低发展心理健康问题的风险。

以前的精神病学诊断/表型全基因组研究使用的数据来自与欧洲参考人群基因最相似的个体，世界上其他人群的GWAS有限。因此，本研究的一个主要局限性是，由于GWAS主要使用来自欧洲参考人群的数据，因此只有来自欧洲血统个体的ABCD数据才能用于PheWAS。

“这确实限制了这些发现的普遍性，”保罗说，“但随着更多的GWAS在与其他参考人群基因相似的个体中可用，随着更复杂的多基因评分方法的发展，我们应该能够扩大研究人群，使其更具包容性。”