深入了解肿瘤如何演变成恶性肿瘤是由发育和疾病中的细胞可塑性实验室领导的最新研究的目标，该实验室由神经科学研究所（in）的ángela Nieto领导，该研究所是西班牙国家研究委员会（CSIC）和Elche的Miguel Hernández大学（UMH）的联合中心。最近发表在《自然癌症》（Nature Cancer）杂志上的这项研究表明，在每个肿瘤中，细胞群都接受了向全身恶性扩散的指令。另一组细胞负责对抗癌变肿瘤造成的损害。

由ángela Nieto领导的实验室在阿利坎特（西班牙）研究了20年的上皮-间充质转化（EMT）过程，在胚胎发育过程中，允许细胞迁移到不同的目的地，形成器官和组织。同样的程序被癌症用来扩散它的细胞，并引起其他器官的转移和肿瘤，导致90%以上的死亡与这种疾病有关。Nieto的团队对这一过程的深入了解也使他们发现，在成年人中，这个程序是一种防御机制，当细胞检测到受损组织并修复它时，细胞利用它来保护自己。然而，当损伤是慢性的，细胞不能再修复；它们分泌胶原蛋白，胶原蛋白积累并形成纤维化，使器官退化。现在，在这项工作中，研究人员已经证明，在癌症中，胚胎发育和成人程序都被意外地激活了：

沿着这些思路，研究人员Khalil Kass Youssef，这篇文章的第一作者，强调了相同的细胞可以以一种或另一种方式做出反应：“当上皮-间质转化被不同细胞中的这两种程序激活时，肿瘤内的异质性就会发生。我们的研究首次证实了这一现象。”此外，研究人员还观察到这两种细胞群在肿瘤中的位置非常不同。激活胚胎样EMT过程的细胞位于肿瘤外围，而激活修复过程的细胞则集中在肿瘤中心。

细胞去分化的关键因素

当细胞在个体发育过程中分化时，它们会收到一系列细胞身份指令，这些指令决定了它们在一生中将发挥的功能。这项工作的结果表明，EMT是细胞可塑性的一种机制，它允许成年细胞去分化，这样它们就可以以另一种方式发挥作用：“如果细胞高度分化，它就不能做任何超出它已经知道的事情。因此，当它必须对刺激做出反应时，例如，损伤，它必须稍微扭转这些指令，以便能够执行其他功能，”涅托解释说，并强调这种可塑性机制对于执行再生过程至关重要。这项工作的结果表明，转录因子Snail1在这一过程中起着至关重要的作用，因为它首先出现在两个EMT轨迹中。另一方面，研究人员已经证明转录因子Prrx1对传播轨迹起决定性作用，因为当他们消除该基因时，肿瘤的转移能力就消失了。专家们观察到，阻断EMT轨迹的传播减少了转移，并导致更多的细胞被纳入炎性EMT轨迹，这有利于招募一种负责对抗癌细胞的巨噬细胞。研究人员Khalil Kass Youssef强调了这些结果的重要性：“我们已经证实，两种EMT轨迹是相互依存的。这是一个重要的发现，为设计新的治疗策略提供了机会，以治疗高度转移且对当前疗法非常耐药的侵袭性癌症。”科学家们用三种小鼠模型进行了这项研究：一种是研究胚胎神经嵴发育的胚胎模型，一种是肾脏纤维化的成年模型，最后是乳腺癌模型。通过单细胞分析技术和计算数据分析（Nitin Narwade是涅托领导的小组的计算科学家，他与美国国立大学细胞可塑性和神经病理学实验室的负责人jos López-Atalaya合作），专家们能够定义所有的亲肿瘤和抗肿瘤细胞状态。利用机器学习，专家们做出了预测，以确定癌细胞的进化，然后他们用动物模型的实验研究来验证。此外，同样来自涅托实验室的Aida Arcas和来自Sols-Morreale生物医学研究所（iibm - csicu - uam）和MD Anderson基金会（均位于马德里）的Gema Moreno Bueno教授，已经能够将动物模型的数据与患者数据相关联。Moreno Bueno解释说：“我们已经证实，在动物模型中发现的两种轨迹的所有细胞状态都可以在人类肿瘤中识别出来，特别是在预后最差的三阴性乳腺癌中。”这项工作之所以能够开展，得益于西班牙科学、创新和大学部、西班牙抗癌协会科学基金会（AECC）、卡洛斯三世健康研究所、瓦伦西亚大区PROMETEO计划、欧洲研究委员会（ERC）、西班牙国家研究机构（通过研发卓越中心的“Severo Ochoa计划”）、欧洲分子生物学组织（EMBO）、以及欧盟neucest在Marie Skłodowska-Curie行动框架内的“地平线2020”研究与创新计划。