科学家揭示了脑细胞的不同之处有助于阿尔茨海默氏症的进展，为发展中的人提供新的见解标准化治疗和提高疾病分期诊断的准确性。

在最近发表在《自然神经科学》杂志上的一项研究中，研究人员将单核RNA测序（snRNA-seq）、空间基因组学、转座酶可及染色质单核测序（snATAC-seq）、多组学和先前存在的参考图谱结合起来，评估了阿尔茨海默病（AD）进展过程中颞叶中回（MTG）的分子和细胞变化。

他们进一步将定量神经病理学与机器学习模型相结合，设计出患者特异性假进展评分（CPS），这是一个连续的指标，可以沿着神经病理连续体对供体进行排序。

研究结果显示存在两个不同的主要疾病阶段（早期/缓慢和晚期/指数），每个阶段都有独特的细胞生理学。

研究中一小部分供体还表现出第三个“晚期”疾病阶段，其特征是病理更严重。

值得注意的是，该论文提供了一个框架，用于整合先前的混淆证据线，允许跨研究交叉验证阿尔茨海默病观察结果，从而增加了看似不相关的研究结果的稳健性和一致性。

背景

阿尔茨海默病是痴呆症的主要原因，占全球痴呆症病例的60-70%，截至2020年影响约5000万人。

阿尔茨海默病（AD）是一种神经系统疾病，其特征是β淀粉样蛋白（a β）斑块和过度磷酸化的Tau （pTau）在大脑、脑干和边缘系统中的进行性积累。这导致脑细胞萎缩，神经连接丧失，甚至细胞退化和死亡，导致记忆和日常功能丧失。

阿尔茨海默病是一项全球公共卫生风险，目前估计影响超过5500万患者及其家庭。令人震惊的是，流行病学预测预计，到2030年，AD患病率将增加到7800万，到2050年将增加到1.39亿，使其成为当今世界上增长最快的神经系统疾病。

阿尔茨海默病是与痴呆相关的主要风险因素，进一步抛弃了旨在确定风险因素、病理生理机制和疾病严重程度的神经科学研究。

在AD进展过程中，细胞形态和生理变化已被广泛表征，从而形成了“综合评分”（例如，Braak、CERAD、Thal和ADNC）来描述AD的严重程度。

不幸的是，传统研究常规地描述了脑位置特异性变化，但未能明确伴随AD进展的易感和疾病相关的细胞类型特异性改变。

空间和单细胞基因组学技术的最新进展，以及多组学分析的广泛采用，已经产生了“脑细胞地图集”——通过基因组学、转录组学和补丁测序数据方法详细、高分辨率、全脑细胞生理学参考细胞特性。

这些研究为阿尔茨海默病和痴呆症相关的脑细胞类型提供了一个标准化的知识库，极大地增强了我们对阿尔茨海默病风险和严重程度的理解。

特别是，这些方法可以将细胞变化映射到高度整理的大脑参考图谱中，从而提高我们对疾病早期和晚期最脆弱的细胞类型的理解。

一个关于这项研究

目前的研究结合了高分辨率的单核和多组学方法以及定量神经病理学启发的颞叶疾病建模，从而突出了无数独特的细胞类型及其在AD进展中所经历的改变。它侧重于中颞回（MTG），与语义检索和语言处理相关的大脑区域。

它强调了在阿尔茨海默病不同阶段发生的细胞特征和位置以及形态或基因表达变化。

淀粉样斑块和神经原纤维缠结是阿尔茨海默病患者观察到的标志性大脑变化，导致神经元死亡和认知障碍。

由于阿尔茨海默病的分期定义不明确（依赖于传统的综合评分），本研究采用定量神经病理学结合免疫组织化学（IHC）和贝叶斯推理模型来确定离散的阿尔茨海默病进展阶段。

研究数据来自两项独立研究（华盛顿大学ADRC和凯撒永久华盛顿健康研究所ACT研究）的84名死后供体（51名女性，年龄- 65至102岁），并整合在华盛顿大学生物库和综合神经病理学（脑）数据集中。

参与者经过筛选，包括那些正在进行“精确快速程序”的人——一种优化组织收集和保存的标准化方法——同时排除那些有混淆性退行性疾病病史的人。

实验程序包括免疫组化(IHC；单和双)定量神经病理学分析。IHC结果在贝叶斯推理框架内使用，以计算新的“连续假进展评分（CPS）”，这是一种客观的测量方法，沿阿尔茨海默病进展的神经病理连续体排序研究参与者。

通过冷冻解剖、流式细胞术和从这些核构建的snRNA-seq文库，从MTG皮质区获得单核细胞分离。使用ChromA等平台将基因组读数与参考图谱进行比较，为细胞类型特异性漏洞提供了前所未有的分辨率。空间转录组学（MERSCOPE平台）和patch-seq数据（公开可用）完成了数据集，允许验证CPS并估计不同细胞类型在不同AD期的电生理特征。

研究结果

本研究更新了BRAIN倡议细胞普查网络（BICCN），提供了新的mtg特异性细胞和疾病期信息。

这里计算的定量神经病理学衍生的CPS度量显示了AD进展中存在两个典型的时期（早期/缓慢进展和晚期/指数进展）。少数老年患者进一步表现出第三个“终末期”。

“在早期，供体有稀疏的Aβ斑块（尽管大小增加）和pTau+缠结神经元，伴随着炎症或反应性小胶质细胞和星形胶质细胞状态的早期增加，以及相关炎症和斑块诱导基因的相关基因表达变化。在后期，a β和pTau病理呈指数级上升，炎症性小胶质细胞和星形胶质细胞状态持续增加，OPC分化程序和髓磷脂相关蛋白的少突胶质细胞表达减少（以前使用定量PCR表征）。”

该研究发现了多种易感细胞类型，包括2/3层兴奋性神经元（L2/3 IT）、生长抑素（Sst）抑制神经元和少突胶质细胞。这些细胞在早期表现出易感性，而其他类型如Pvalb+中间神经元在疾病进展后期下降。

广泛的，以前隐藏的级联细胞类型特异性激活和兴奋被观察到，表明在早期（低严重程度）阿尔茨海默病阶段的小胶质细胞激活触发星形胶质细胞，少突胶质细胞和皮质皮质（L2/3 IT）神经元的损失，进而导致认知功能障碍。

此外，空间转录组学证实了特定易感细胞群与AD严重程度之间的相关性，特别是在皮层的核上层。

这些观察结果在表现出最极端的晚年认知衰退的参与者中最为强烈，这表明了生物学基础。CPS分析进一步确定了AD和痴呆风险增加的神经元和非神经元亚型（n = 58）。

最重要的是，目前的工作提供了一个平台和方法，允许集成、直接比较和标准注释（细胞状态和类型），从而增强未来AD研究的一致性和稳健性。

结论

本研究采用多种尖端神经病理学技术，包括单细胞核基因组学、多组学和定量神经病理学分析，揭示AD不同进展阶段个体MTG细胞类型的变化。它确定了AD进展的离散时期和伴随这些阶段的生理变化。

该研究还强调了特定的易感神经元亚型，如Sst和L2/3 IT神经元，以及它们在与AD相关的认知能力下降中的关键作用。它揭示了遗传、人口统计学和行为风险关联，潜在地加剧了AD的严重程度。

最重要的是，本工作为进一步完善AD研究提供了数据库和标准化建议。