研究表明，Semaglutide不是0不仅能改善阿尔茨海默病模型中的记忆和学习能力，还能减少有害斑块和蛋白质，同时恢复催产素的神经保护作用。

在最近发表在《生物医学与药物治疗》杂志上的一项研究中，一组研究人员研究了Semaglutide对阿尔茨海默病（AD）的治疗效果，并在小鼠和人类大脑类器官模型中确定了其分子靶点。

背景

Semaglutide的GLP-1受体Nist的机制有助于减少炎症并支持胰岛素的产生，这可能是解决脑葡萄糖问题的一个因素阿尔茨海默氏症的代谢失调

阿尔茨海默病是一种全球性的神经退行性疾病，主要影响老年人，导致认知能力下降、记忆丧失和功能能力下降。

尽管研究取得了重大进展，但目前还没有治愈方法，现有的治疗方法只能控制症状，而不能阻止疾病的进展。阿尔茨海默病的患病率随着人口老龄化而增加，使其成为一个重要的公共卫生问题。

最近的研究表明，胰高血糖素样肽-1 （GLP-1）受体激动剂，包括Semaglutide，通过减少炎症、淀粉样蛋白- β (Aβ)积累和tau过度磷酸化，在AD模型中显示出神经保护潜力。这些作用可能通过PI3K/Akt/mTOR信号通路等关键通路介导，参与细胞存活和神经保护。需要进一步的研究来证实它们对人类的治疗效果。

一个关于这项研究

所有的动物实验都是按照美国国立卫生研究院关于实验动物的护理和使用指南进行的。以携带K595N和M596L突变的朊蛋白启动子-人淀粉样前体蛋白1 （PrP-hAPPK595N/M596L）和携带9外显子缺失的朊蛋白启动子-人早老素1 （PrP-hPS1dE9）转基因株系培育的5月龄雄性APP/PS1转基因小鼠为研究对象。年龄匹配野生型（WT） C57BL/6J小鼠作为对照。这些动物被安置在受控的条件下，有12小时的明暗循环，可以自由地获得食物和水。

APP/PS1小鼠随机分为三组：药膏组、多奈哌齐组和塞马格鲁肽组。多奈哌齐口服，西马鲁肽皮下注射6个月。WT小鼠接受双蒸馏水作为对照。

采用Morris水迷宫和Barnes迷宫测试评价认知功能。这些测试通过隐藏平台试验和空间记忆评估来衡量学习和记忆能力。使用视频跟踪系统记录表演。

Semaglutide还能抑制食欲，减缓消化，潜在地减少与肥胖相关的风险因素与神经退行性疾病有关。

其他行为测试，如筑巢行为和主动回避测试，也被用来评估一般的认知和记忆能力。

收集治疗小鼠的组织样本进行生化分析，包括蛋白质和核糖核酸（RNA）测定。采用SPSS软件进行统计分析，p值小于0.05为显著性。

研究结果

Semaglutide被证明可以改善APP/PS1小鼠的学习能力和记忆能力，这些小鼠在6个月大时表现出认知能力下降并出现淀粉样斑块。

为了评估西马鲁肽的认知效果，在治疗3个月和6个月后，对6个月大的APP/PS1小鼠进行了几项行为测试。

在Barnes迷宫测试中，与WT小鼠相比，未经治疗的模型小鼠找到目标盒的时间明显更长，表明认知功能受损。

然而，用塞马鲁肽或多奈哌齐治疗的小鼠表现出改善的表现，到达目标盒的潜伏期更短，表明学习能力增强。

同样，在Morris水迷宫测试中，APP/PS1模型组寻找隐藏平台的潜伏期较长，而semaglu肽处理的小鼠表现更快，表明空间学习和记忆能力有所改善。

通过筑巢行为评估，服用西马格鲁肽的小鼠的日常功能也有所改善。Semaglutide处理的小鼠在筑巢方面明显优于未处理的APP/PS1小鼠，表明日常活动能力增强。

尽管认知能力有所提高，但在Morris水迷宫测试的保留阶段，记忆表现保持不变。

Semaglutide还能降低APP/PS1小鼠脑组织中淀粉样斑块负荷和Tau蛋白水平。免疫组织化学分析显示，与WT小鼠相比，未经处理的APP/PS1小鼠淀粉样斑块明显增大，Aβ1-40和Aβ1-42蛋白水平较高。

Semaglutide治疗显著减少淀粉样斑块面积，降低脑组织中Aβ1-40和Aβ1-42的水平。

尽管Semaglutide降低了总Tau蛋白水平，但该研究指出，海马中磷酸化Tau蛋白（p-Tau）水平保持不变，表明这种降低可能主要影响总Tau蛋白水平。这些结果表明，Semaglutide可以减少APP/PS1小鼠的淀粉样蛋白病理和Tau积聚。

此外，还发现Semaglutide通过降低脑组织中胶质纤维酸性蛋白（GFAP）和离子钙结合受体分子1 （Iba1）的表达来减轻神经炎症，这两种蛋白分别是星形胶质细胞和小胶质细胞激活的标志。这表明Semaglutide可以减轻与AD相关的神经炎症反应。

研究人员还测量了BACE1（一种参与淀粉样蛋白产生的酶）的水平，发现治疗后其血清浓度没有显著变化，这表明Semaglutide的作用可能不涉及BACE1调节。

最后，semaglu肽处理小鼠海马组织的RNA测序显示催产素（OXT）表达上调，未处理APP/PS1小鼠的催产素（OXT）表达显著降低。这一新发现表明，催产素可能在西马鲁肽的神经保护作用中发挥关键作用，并可能与大脑中GLP-1信号通路相互作用。

结论

总之，在老鼠身上进行的行为分析显示出认知能力的提高，尤其是在学习和记忆方面。生化评估显示，小鼠脑组织中淀粉样斑块沉积减少，Tau蛋白水平调节，GFAP和Iba1下调。

在人类类器官模型中，Semaglutide增加OXT表达，降低p-Tau、Aβ和GFAP水平。研究发现，这些效应是剂量依赖性的，Semaglutide浓度越高，AD标志物的降低越明显。这些发现表明，Semaglutide可能通过GLP-1受体和OXT相互作用发挥其神经保护作用，突出了OXT作为AD治疗靶点的潜力。