作者：Priyom Bose博士

新研究揭示基因ex与成瘾有关的大脑区域的减压差异，突出了创新酒精使用障碍治疗和药物再利用机会的途径。

该研究揭示了伏隔核（NAc）和背外侧前体中几个新的差异表达基因（DEGs）神经皮质（DLPFC），其中许多以前没有与酒精使用障碍（AUD）相关，扩大了对成瘾的遗传理解。

最近发表在《分子精神病学》杂志上的一项研究通过对两个与成瘾相关的大脑区域，即伏隔核（NAc）和背外侧前额叶皮层（DLPFC）的基因表达模式进行meta分析，为AUD提供了神经生物学的见解。

通过对多个独立数据集进行荟萃分析，该研究确定了与AUD相关的差异表达基因（DEGs），由于增加了统计能力和大样本量，该研究提供了可靠的发现。

荟萃分析显示，共有476个deg， NAc和PFC之间有25个重叠，突出了与AUD相关的共享和区域特异性基因表达模式。

preAUD的效价和神经学意义

酗酒每年造成数百万人死亡。尽管多项基于基因组的研究表明了AUD的遗传性，但与这种疾病相关的基因调控景观仍不清楚。了解神经生物学机制有助于确定潜在的目标，以制定有效的干预措施来缓解AUD。

作为多巴胺能中边缘系统的组成部分，大脑的NAc、前额叶皮层（PFC）和DLPFC区域与奖励通路和成瘾有关。这些大脑区域与成瘾密切相关；例如，NAc与暴食/醉酒阶段有关，DLPFC与专注/期待阶段有关。

PFC调节多巴胺释放到NAc。多项研究表明，PFC损伤会对执行功能和冲动性产生负面影响，并增加风险行为的参与。总的来说，NAc和PFC脑区与AUD高度相连。

有限数量的研究探索了aud在人脑中相关的大量RNA-seq基因表达。本研究对独立数据集的荟萃分析显著增强了研究结果的可靠性。这些研究能够鉴定AUD患者大脑中的差异基因表达（DGE）。

一个关于这项研究

死后人类NAc和DLPFC样本来自122名候选人，即61名AUD和61名非AUD，作为Lieber脑发育研究所（LIBD）人脑库的一部分。

根据精神障碍诊断与统计手册第5版（DSM-5）症状确定AUD病例和对照组。AUD病例是指在12个月内出现两种以上症状的患者，而非AUD对照组是指没有DSM-5 AUD症状的终生病史的患者。此外，非aud病例显示死后乙醇毒理学低于0.06 g/dL。

关注脑特异性基因调控：研究强调在NAc和DLPFC中发现的deg与大脑其他区域（如腹侧纹状体（VS）和尾状核（CN））的AUD没有显著相关性，提示AUD存在区域特异性基因调控。

AUD病例和对照组与重度抑郁症（MDD）和吸烟状况相匹配。必须指出的是，重度抑郁症和吸烟是AUD最常见的两种合并症。

从AUD和非AUD组织中提取RNA，使用Illumina TruSeq Total RNA strand RiboZero Gold进行文库制备。这些样本被称为NAc_LIBD和PFC_LIBD数据集。从UT Austin和NYGC获得的其他样品分别称为NAc_UT， PFC_UT和PFC_NYGC。

使用各种生物信息学工具（包括Trimmomatic和GENCODE v40 （GRCh38）转录组）处理来自不同来源的所有RNA-seq数据，并计算质量控制（QC）指标。估计PFC和NAc中不同细胞类型的比例，如小胶质细胞、巨噬细胞、兴奋性神经元、少突胶质细胞前体细胞（OPCs）、gaba能神经元、少突胶质细胞、t细胞、星形胶质细胞和中棘神经元（MSNs）。

通过线性回归分析，建立基于吸烟、年龄、性别和重度抑郁症的细胞类型比例与AUD状态之间的关系。生物信息学工具还用于确定与AUD病例相关的DGE，并了解基因共表达。值得注意的是，使用加权基因共表达网络分析（WGCNA）的基因共表达分析揭示了NAc和PFC之间共享的和区域特异性的基因网络，进一步深化了对aud相关分子机制的认识。

研究结果

在NAc_LIBD和PFC_LIBD数据集中，分别鉴定出90个和98个差异表达基因（deg）。在两个数据集中发现了12个基因重叠。在NAc_UT数据集中测试的20,958个基因中没有鉴定出deg。在PFC_UT和PFC_NYGC数据集中，分别识别出14和53度。这些新发现的与AUD相关的deg为AUD在特定大脑区域的基因表达特征提供了见解。

在PFC中共鉴定出447个与AUD相关的deg。然而，在NAc和PFC中发现了25个与AUD相关的基因差异表达。在NAc样本中重叠基因的meta分析中发现的前5个DEG基因是ODC1、ZNF844、ARRDC3、FAM225A和GUSBP11，在PFC样本中发现的是TXNIP、ODC1、HMGN2、SLC16A9和SLC16A6。

目前的研究发现CSPP1是尾状核（CN）中唯一与AUD显著相关的基因；NAc meta分析基因未发现腹侧纹状体（VS）和壳核（PUT）与AUD相关。在CN、VS或PUT中，未发现PFC荟萃分析显著基因与AUD相关。

NAc和PFC荟萃分析的基因集富集分析（GSEA）揭示了四种KEGG（京都基因与基因组百科全书）途径。跨区域加权基因共表达网络分析（WGCNA）显示，没有模块与AUD相关。比较NAc_LIBD和PFC_LIBD模块，发现97.8%的基因在这两个模块中重叠，表明存在高水平的跨区域共表达。

AUD的治疗干预

精准医疗的潜力：数百种靶向新发现的deg的药物化合物的发现为药物再利用提供了令人兴奋的机会，为针对个体基因谱治疗AUD的精准医疗方法铺平了道路。

药物再利用数据库工具被用来识别潜在的DEG作为AUD的治疗靶点。特别有趣的是，研究人员发现了29种靶向NAc中deg的药物化合物和436种靶向PFC中deg的药物化合物，强调了药物再利用治疗AUD的潜力。在NAc中鉴定的54个DEG基因中，有11个基因被29种药物化合物靶向。此外，在PFC中与aud相关DGE的前100个基因中，有64个可以被436种药物化合物靶向。因此，本研究揭示了AUD的潜在药物治疗方法。