在这项开创性的研究中，研究人员揭示了超罕见的遗传变异，特别是在心脏细胞中，如何在提高冠心病风险方面发挥关键作用欧洲人后裔中常见的动脉疾病

在最近发表在《自然通讯》杂志上的一项研究中，研究人员利用全基因组测序研究了罕见变异对冠状动脉疾病（CAD）遗传性的贡献。

CAD的病因是什么？

CAD是世界范围内死亡的主要原因之一，其发展在很大程度上是由遗传风险因素决定的。例如，先前对欧洲人群进行的研究表明，CAD的遗传率约为60%。

全基因组关联研究也确定了几个遗传变异，这些变异在CAD的遗传性中占很大一部分。然而，这些变异中的许多是常见的，少数等位基因频率大于1%，这并不能解释CAD遗传风险的重要部分。最近的研究发现，罕见的遗传变异，特别是在非编码区发现的遗传变异，对CAD等复杂疾病的遗传力有重要影响。

该研究利用了来自22000多个个体的全基因组测序，强调了超罕见变异在低智商中的重要作用油墨不平衡贡献了大约50%的coro遗传力动脉疾病（CAD）

全基因组测序已经确定了具有基因调控作用的小于0.1%的小等位基因频率的超罕见变异，特别是在心脏相关组织中。事实上，单细胞表观基因组研究也表明，与CAD相关的变异在特定的心脏细胞中富集。

一个关于这项研究

本研究旨在利用全基因组测序确定罕见和超罕见遗传变异对CAD遗传力的贡献，并探讨它们在基因调控功能和蛋白质改变中的作用。

全基因组序列数据来自TOPMed Freeze 9数据集，该数据集由超过16万个样本和约8亿个单核苷酸变体组成。只有具有至少10个reads的变异才被纳入分析。

记录在案的冠状动脉介入治疗，如血管成形术或搭桥手术，以及心肌梗死（MI）或因冠心病死亡的病例，被用于识别CAD病例。对照组包括没有任何记录的心绞痛、冠心病或因冠心病死亡的个体。

为避免偏倚，所有相关个体均被排除在分析之外，并对所有样本采取严格的质量控制措施。主成分分析用于推断遗传祖先，重点关注来自22,443名欧洲血统个体的数据，其中包括超过2800万个常染色体单核苷酸变异。

利用基于基因组的限制最大似然，结合连锁不平衡和在软件全基因组复杂性状分析（GCTA）中实施的小等位基因频率分层（GREML-LDMS）来估计CAD的遗传力。

计算每个单核苷酸变异的连锁不平衡得分。然后根据它们的小等位基因频率和连锁不平衡将这些值分类。然后用这些结果计算遗传相关性矩阵来估计遗传力。

通过phyloP评分、细胞特异性调节功能及其对蛋白质的预测影响，进一步对单核苷酸变异进行了分类。单核苷酸变异也根据其生物学重要性进行了注释。

为了确定对CAD风险有显著影响的遗传变异，采用了基于进化约束、蛋白质改变影响和细胞调节功能的单核苷酸变异比较。

研究结果

CAD的遗传能力根据个体的遗传祖先和遗传变异的频率而有很大差异，其中超罕见变异的贡献很大。该分析集中在欧洲血统的个体上，因为当基于自我推断的种族和民族与遗传推断的祖先进行预测时，CAD的遗传力估计是不一致的。

该研究强调了coro细胞特异性调控机制普通动脉，特别是在平滑肌细胞和内皮细胞中，富含cad相关变异，表明细胞类型特异性过程在遗传风险中起关键作用。

CAD在欧洲血统个体中的遗传率估计为23.9%，当对疾病流行率进行调整后，该遗传率增加到34.3%。大约50%的遗传力归因于极罕见的变异，等位基因频率为0.1%或更低，连锁不平衡得分低。这些超罕见的变异比常见的变异对冠心病的风险有更大的影响。

在非洲血统的小群体中，CAD的遗传率估计为25.5%。然而，超罕见变异对CAD遗传力的贡献在非洲血统的个体中比在欧洲血统的个体中要低，为15%。

改变蛋白质的单核苷酸变异不成比例地促进了CAD的遗传性。此外，影响冠状动脉细胞（如平滑肌和内皮细胞）调节元件的单核苷酸变异也是冠心病风险的重要因素。

结论

研究结果强调了超罕见基因变异在CAD遗传能力中的作用，特别是在欧洲血统的个体中。具有蛋白质改变功能的单核苷酸变异或位于基因调控区域的变异显著增加了冠心病的风险。在未来，需要更多的研究来检查遗传变异在不同人群和混合群体血统个体中CAD风险中的作用。