一项研究揭示了受阿尔茨海默病影响的大脑中的转座因子如何成为新治疗方法的关键，因为科学家们发现了遗传基因这些分子破坏背后的油墨。

最近的一项阿尔茨海默病和痴呆症杂志研究通过使用CRISPR干扰(CRISPRi)检测实验鉴定与阿尔茨海默病(AD)相关的转座因子(TE)表达失调。

te是什么?

te也被称为转座子、病毒元件或跳跃基因，约占人类基因组的45%。表观遗传机制，如组蛋白修饰和DNA甲基化，可以转录沉默te。

TEs的功能意义随着年龄的增长和神经退行性疾病(如AD)患者显著下降。先前使用人类死后脑组织和黑胃果蝇模型的研究报告称，tau蛋白触发TE激活，这与多个内源性逆转录病毒(ERV)基因组位点的活性染色质特征有关。

TE激活在神经发育过程中也至关重要，这表明大脑TE调节是人类一生的共同特征。在小鼠大脑发育过程中，神经元中较高的ERV水平与炎症反应和激活的小胶质细胞有关。

长端重复序列(LTR)家族和一组长分散核元件(LINEs)的抑制导致人类TDP-43果蝇神经元和胶质细胞的退行性表型，可以通过阻断TE的表达来挽救。因此，衰老相关的脑部疾病也可以通过靶向te治疗。

因此，更好地了解衰老人脑TE失调的机制是至关重要的。

一个关于这项研究

使用两种互补的方法分析TE在多种AD病理中的表达和失调。核糖核酸(RNA)测序(RNA-seq)数据来自三个脑生物库，包括西奈山脑库(MSBB)、梅奥诊所(Mayo)和宗教秩序研究(ROS)或拉什记忆与衰老计划(ROS/MAP)。TE转录组谱与匹配的全基因组测序(WGS)数据被用来鉴定负责控制TE表达的基因。

研究结果

在人类大脑中共鉴定出26,188个显著te介导的全基因组数量性状位点(teQTLs)。为了分离与TE失调相关的风险位点，使用AD全基因组关联研究(GWAS)数据集进行共定位分析，这些数据集包括DNA甲基化QTLs (meQTLs)、teQTLs、基因表达QTLs (eQTLs)和H3K27组蛋白乙酰化QTLs (haQTLs)。

对人类诱导多能干细胞(iPSC)衍生的兴奋性神经元进行了人类脑细胞类型特异性增强子-启动子相互作用组图谱和CRISPRi分析。这些检测被用来建立TE上调与其潜在靶基因C1QTNF4和短穿插核元件(sin)之间的调控关系。

AD患者TE异常与淀粉样蛋白神经病理学、tau病理学和载脂蛋白ε4 (APOE ε4)基因型相关。这种失调是性别和细胞特异性的。

共定位分析显示，te的上调与AD患者人类ipsc源性神经元中C1QTNF4、伤口等基因表达的变化有关。这些发现强调了QTL作为检测AD中te相关风险基因的分析工具的有效性。

AMP-AD RNA-seq协调用于维持样本间的临床异质性。这种方法能够在Mayo和ROS/MAP脑生物库之间鉴定出高度可重复的基于位点和区域特异性差异表达的te。

ERV1在MSBB和ROS/MAP生物库中显著下调。然而，在Mayo和ROS/MAP脑生物库样本中均观察到LINE-1和erv的过表达。对LINE-1亚家族TEs的时间顺序分析表明，L1HS、L1PA和L1PB在老年大脑AD患者中易感。

与先前的报道一致，目前的研究观察到TE在人类衰老的AD大脑中的表达减少。TE活性降低也可能影响宿主的免疫反应。

基于位点的差异表达te的数量与测序读长(MSBB)成正比。值得注意的是，较长的测序读取，如牛津纳米孔测序读取，可以产生额外的TE转录本。

使用冷冻脑细胞样本进行荧光活化细胞分选(FACS)分选的细胞类型的RNA-seq数据显示，小胶质细胞中的SINE激活了APOE ε4特异性TE。实验结果还强调了te在性别特异性基因调控网络中的可能作用。

结论

目前的研究发现，老年痴呆症患者的大脑中普遍存在TE失调。激活的TE可产生双链RNA (dsRNA)、小RNA (sRNAs)、干扰RNA和p元素诱导的睾丸萎缩(PIWI)相互作用RNA (piRNAs)，这些RNA可能影响附近与炎症反应相关的基因。

为了在未来确定TE的确切功能作用，必须确定TE激活、染色质改变和靶基因失调的生物学机制。