新的研究强调了如何激活LXRβ可以恢复大脑功能，改善焦虑和抑郁症状，为心理健康治疗提供了新的治疗策略。

在最近发表在《脑医学》杂志上的一篇综述中，研究人员调查了肝脏X受体β (LXRβ)在焦虑和抑郁中的作用。

什么是LXRβ?

LXRβ属于配体激活转录因子的核受体家族，控制胆固醇代谢和炎症。一些研究已经阐明了LXR活性与精神障碍症状(包括焦虑和抑郁)之间的分子机制。

LXRβ保护胎儿周围和中枢神经系统的神经元。在成人中枢神经系统中，LXRβ可在多种细胞类型中发现，其中包括小胶质细胞、星形胶质细胞和少突胶质细胞。

LXR的抗抑郁作用β

LXRβ不是0我只是一个胆固醇调节器它还影响水、葡萄糖和甲状腺激素的运输，表明它在精神健康障碍之外具有广泛的生理作用

啮齿类动物研究表明，LXRβ可以保护小胶质细胞、神经元、星形胶质细胞和少突胶质细胞免受抑郁样行为的影响。慢性应激时，大鼠海马中LXRβ表达水平降低。

在这些大鼠中，用LXR激动剂GW3965治疗可以减少抑郁行为，同时改善海马神经发生。GW3965还能减少海马亚区小胶质细胞的刺激和神经炎症，而对小胶质细胞的作用则能恢复突触的可塑性。突触可塑性是指发生在突触或神经元连接处的适应性变化，以响应学习和记忆事件。GW3965还能促进少突胶质细胞发育和髓鞘形成，这两项都是促进抗抑郁作用的事件。

GW3965促进海马神经发生，从而阻止小胶质细胞活动，减少神经元炎症。此外，GW3965促进少突胶质细胞发育和髓鞘形成，这两者都能增强认知和情绪过程，最终改善抑郁样行为。

LXR的抗焦虑作用β

缺乏LXRβ的小鼠表现出焦虑样行为和不良的行为反应。这些小鼠表达较低水平的谷氨酸脱羧酶，这种酶在前额皮质(PFC)的腹内侧区域合成γ -氨基丁酸(GABA)。LXRβ缺失导致运动活动异常、探索行为和焦虑症状。

在之前的一项研究中，研究人员在老鼠身上诱导了强迫游泳压力相关的焦虑。GW3965通过恢复抑制性和兴奋性神经传递之间的平衡来减轻焦虑。GW3965也被证明可以激活杏仁核内的LXRβ信号通路，杏仁核是大脑中与记忆、情绪和社会刺激相关的部分。

LXRβ的前女友紧张、焦虑和抑郁

LXRβ的保护作用延伸到黑质中的多巴胺能神经元，表明对神经退行性疾病如帕金森病有潜在的益处

焦虑和抑郁经常出现在自闭症谱系障碍(ASD)和精神分裂症患者身上。缺乏LXRβ的动物表现出神经发生的早期变化，导致自闭症样行为。

LXR激动剂T0901317可以减少自闭症相关的重复行为和社会互动障碍。在小鼠中，T0901317抑制核因子κB (NF-κB)通路以降低神经炎症。T0901317还激活NOD-、LRR-和pyrin结构域蛋白3 (NLRP3)炎症小体，所有这些炎症小体都调节先天免疫反应。

2019年的一项研究表明，24(S)，25-环氧胆固醇是发育中的小鼠中脑中最有效的LXR配体。最近的研究已经确定了LXR2缺失和神经问题之间的关系。

LXRβ信号传导促进神经发生，改善认知功能。此外，lxr介导的氧甾醇在拷贝数变异(CNV) 15q11.2的脑细胞中控制神经发生。

在2024年进行的一项研究中，未观察到LXRβ rs2695121/rs17373080突变与ASD之间的关联。这项研究包括107名自闭症儿童和103名年龄在24个月到18岁之间的对照组。自闭症儿童表现出甘油三酯、总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平升高，以及27-羟基胆固醇水平显著降低，因此表明作为诊断ASD的生物标志物的潜在效用。

一项涉及人类参与者的研究发现，LXR信号传导不良与精神分裂症有关。该研究表明，精神分裂症患者在lxr调节的脂质代谢途径中存在不规则性，从而导致前额皮质脂质含量降低。脂质含量降低与精神分裂症患者的认知障碍有关。

结论

海马体中的LXRβ水平在压力事件中下降，如抑郁。因此，使用LXR激动剂治疗可以改善抑郁样症状。LXR激动剂还可以减少神经元炎症，促进少突胶质细胞发育和髓鞘形成，所有这些都可以增强认知和情感功能。

缺乏LXRβ的小鼠由于谷氨酸脱羧酶水平较低而表现出焦虑样行为，谷氨酸脱羧酶是一种在腹内侧前额叶皮层中负责GABA产生的酶。LXR激动剂GW3965可以通过恢复兴奋性和抑制性神经传递的平衡来缓解焦虑。

研究结果强调了LXRβ对啮齿动物的神经保护作用;然而，需要对人类参与者进行额外的研究来证实这些观察结果并阐明LXR激动剂对人类的有益特性。LXR在人类参与者中的益处可能支持将LXRβ用作以抑郁或焦虑为特征的神经精神疾病的潜在治疗靶点。