一项结合实验和模拟的研究结果推翻了相同化合物的无定形具有相同分子排列的假设。这项工作背后的团队声称已经制备了三种无定形的利尿剂氢氯噻嗪，并确定它们具有不同的性质和不同的紊乱类型。丹麦哥本哈根大学的Inês Martins与Thomas Rades共同领导了这项研究，他说:“如果多晶体在未来被证明是一种普遍现象，或者至少不是一种非常罕见的现象，那么制药行业将需要为多晶体制作屏幕，这也将是一个申请专利的机会。”

晶体活性药物成分(APIs)的溶解度往往较差。规避这个问题的一个常用策略是将api转换为无定形形式。包括氢氯噻嗪在内的各种原料药都证明了这一点。然而，多晶的物理性质取决于它们是如何制备的。由于没有直接的技术来研究分子如何在非晶材料中相互作用和组织，这一领域的理解很少。

尽管如此，由Rades和Martins组成的一个团队还是开始着手研究，以确定具有不同物理化学性质的相同API的无定形形式是如何彼此不同的。他们决定研究氢氯噻嗪，因为之前已经证明它具有高于室温的玻璃化转变温度的多晶，这有利于制备，分离和分析其不同的多晶。从氢氯噻嗪晶体开始，他们生产了三种多晶晶:喷雾干燥多晶晶I，淬火冷却多晶晶II和球磨多晶晶III。热分析表明，多晶型I的玻璃化转变温度明显较低(88.7°C)，而多晶型II和III的玻璃化转变温度相似(分别为117.5°C和119.7°C)。这些多晶也表现出了非常不同的抗结晶保质期稳定性。

随后，他们通过将多晶递交到用于其他多晶的制备条件下，研究了多晶的相互转换。例如，多晶I(通过喷雾干燥获得)经受淬火冷却或球磨。他们将温度作为一个关键参数，观察到多晶晶I和多晶晶III可以得到多晶晶II，但反向途径是不可能的。同时，他们观察到多晶硅I和多晶硅III相互转换。这些结果表明，多晶型是最稳定的非晶态。

研究人员使用了各种技术来阐明氢氯噻嗪晶体可以产生的不同的多晶，以及当特定的无定形被提交到温度或铣削处理时发生的多晶相互转换

“作为一个概念，多晶态存在的问题是如何区分定义良好的亚稳态非晶结构和仅仅由加工过程中引入的动力学捕获缺陷造成的非松弛结构。在美国哥伦比亚大学研究无序材料结构的西蒙·比林格(Simon Billinge)评论说:“这很难定义，因为在任何情况下，非晶结构都是统计学上的。”“他们处理样品的方式非常不同。我们知道——从我们自己的工作中——这导致非晶相具有非常不同的再结晶稳定性，但是这是多晶态吗?另一方面，他们发现每一种“形式”的配对分布函数是相同的。没有实验证据表明存在独特的结构。综上所述，这些结果对我加深对多晶现象的理解没什么帮助。”

不同的二面角分布

为了进一步了解这些多晶在分子水平上是如何不同的，Martins和Rades转向分子动力学模拟，比较了多晶I和II中磺胺基团周围的二面角。Polyamorph I具有大量与氢氯噻嗪晶体二面角相似的分子，其物理稳定性低于具有更宽二面角分布的Polyamorph II，并且结构弛豫时间更快。马丁斯说:“我们的研究结果表明，更宽的二面角分布似乎有助于更好的物理稳定性和更慢的结构松弛。”因此，他们假设，一半分子的构象更接近于氢氯噻嗪晶体，一半分子的构象不同，这有助于建立特定的分子排列，有利于非晶态的稳定性。

该团队还表示，模拟证实了他们的实验结果，即多晶硅I可以转化为多晶硅II，而相反的转换不会发生。

然而，Billinge不相信计算研究提供了确凿的证据:“有一个详细的分子动力学分析，在模拟中不同的退火条件给出了分子构象的一些略有不同的统计数据，但是尽管他们声称，计算得到的对分布函数看起来不像测量得到的，所以我们无法知道分子动力学是否捕捉到了真实材料中发生的事情。”对于无定形材料，在分子动力学模拟中很难平衡它们，所以你将看到如何创建集合的人工制品。因此，任何声称自己从分子动力学模拟中发现了多晶现象的说法都是值得怀疑的。”

雷德斯说，他们的研究结果可以改变制药领域:“我们预计其他药物分子可能会表现出多晶性，问题是哪些结构参数会有所不同。”在氢氯噻嗪的情况下，发现二面角分布是一个有助于形成不同多晶体的参数。在其他药物中，也许二面角分布(分子构象)也可能不同，但也可能分子间相互作用的类型在多面体的形成中发挥更重要的作用。”

研究小组现在希望制药工业能以不同的方式看待非晶态系统，而不是假设同一化合物的所有非晶态都是相同的。“了解到这一点，并考虑到某种多晶型比另一种多晶型具有更好的物理稳定性、溶解度或溶解性，这将是制药行业制备药物片剂的一个机会，其剂量可能低于含有晶体形式的片剂，”雷德斯总结道。